Arka planın ve ilgi çekici hikayelerin daha net bir şekilde anlaşılmasını sağlamak için bu makale, Elie Dolgin’in Nature’da yayınlanan “MRNA aşılarının kıvrımlı tarihi” adlı makalesinden çevrilmiş ve uyarlanmıştır. yer mRNA aşılaması üzerinde ortalanır.

11 başlıktan oluşan gönderi çok uzun, bu yüzden size kolaylık olması için aşağıya bir içindekiler tablosu ekledim. Yazara desteğinizi göstermek için İngilizceyi iyi okuyabiliyorsanız orijinal makaleyi ziyaret edin. Müteşekkirim.

ilk adım

Robert Malone 1987’nin sonlarına doğru önemli bir deney yaptı. Bir tür moleküler havuz oluşturmak için yağ damlacıklarını mRNA iplikleriyle birleştirdi.

Bu genetik “çorba”da, insan hücreleri mRNA’yı yuttu ve onu proteinlere dönüştürmeye başladı.

California, La Jolla’daki Salk Biyolojik Araştırma Enstitüsü’nde doktora öğrencisi olan Malone, daha sonra bazı notlar yazdı ve bu keşfin önemli tıbbi etkileri olabileceğini fark ettikten sonra imzalayıp tarih atmak için zaman ayırdı.

11 Ocak 1988’de, hücreler kendilerine konan mRNA’dan protein üretebilseydi, “RNA’yı bir ilaç gibi tedavi edebileceğini” belirtti. Notlar, başka bir Salk laboratuvar çalışanının imzasıyla da anıldı.

Malone’un o yıl sonraki araştırması, bu tür mRNA’nın kurbağa embriyoları tarafından alındığını gösterdi. Bu, mRNA’nın yağ damlacıkları kullanılarak canlı bir organizmaya etkili bir şekilde aktarıldığı ilk zamandır.

mRNA’ya dayanan ve dünya çapında yüz milyonlarca insanın erişimine sunulan COVID-19 aşısı, tarihteki en önemli ve faydalı aşılardan biridir.

Ancak başarı kolay gelmiyor. MRNA, Malone’un diğer araştırmacıların çalışmalarından ödünç aldıkları denemelerini izleyen yıllarda bir ilaç veya aşı olarak kullanılamayacak kadar kararsız ve pahalı olarak görülüyordu.

MRNA aşılarının temel unsurları olan lipitlerin ve nükleik asitlerin ideal formülasyonunu bulmak, konsept üzerinde çalışan çok sayıda araştırma laboratuvarı ve işletme için zorlu bir görev olmuştur.

Modern mRNA enjeksiyonları, kimyasal olarak değiştirilmiş RNA ve onları hücrelere taşımak için çeşitli yağ kabarcıkları gibi Malone’un laboratuardaki deneyiminden on yıllar sonra yaratılan gelişmelerden yararlanır.

Kendisinden “mRNA aşısının yaratıcısı” olarak bahseden Malone, katkılarından dolayı yeterince tanınmadığını iddia ediyor. Nature’a “Tarihten silindim” diye itiraf etti.

aşılar içinde mRNA

COVID-19 aşısı, kimyasalları lipid nanoparçacıkları veya yağ kabarcıkları kullanarak hücrelere taşıyan mRNA’dan oluşturulur. SARS-CoV-2 koronavirüsü, mRNA’da kodlanan “spike” olarak bilinen bir proteini kullanarak hücrelere girer.

SEE ALSO  Aşı biyolojisi, aşı yapısı ve uygulaması

Aşağıdakiler, bu aşıların oluşturulmasındaki ana gelişmelerdir:

Moderna ve Pfizer-BioNTech, kimyasal olarak değiştirilmiş mRNA kullanarak psödoüridin () yerine üridin nükleotidini (U) değiştiren aşılar üretir. Bu modifikasyonun bağışıklık sisteminin enjekte edilen mRNA’ya yanıt vermesini durdurduğuna inanılmaktadır.
MRNA dizisi, hücrelere bağlandığında benimsediği forma uygun olarak spike proteini stabilize etmek için değiştirilir ve vücudun sonraki SARS-CoV-2 enfeksiyonlarına karşı etkili bir bağışıklık tepkisini güçlendirmesine yardımcı olur. İnsanlar.
Dört farklı tipte lipid molekülü, mRNA’yı çevreleyen yağ nanoparçacıklarını oluşturur. İyonizasyon bunlardan biridir. Aşılarda, bu moleküllerin birçoğunun pozitif bir yükü vardır ve negatif yüklü mRNA’ya bağlanırlar, ancak bu yükü kanın daha alkalin ortamında kaybederler ve vücuttaki toksisiteyi azaltırlar.

mRNA’nın başlangıcı

Malone’un deneylerinin sonuçları bekleniyordu. 1978’den beri araştırmacılar, protein üretimini teşvik etmek için lipozomlar olarak bilinen yağlı zar yapılarını kullanarak mRNA’yı fare ve fare hücrelerine taşıdılar.

Lipozomlar, genetik materyali hücreye taşımak için hücre zarı ile birleştiğinde, mRNA’yı çevreler ve korurlar.

Denemeler, her ikisi de ilk olarak 1960’larda tanımlanmış olan mRNA ve lipozomlar üzerine onlarca yıllık araştırmaların bir sonucudur (buradaki “mRNA aşılarının tarihi” bölümüne bakın).

O zamanlar laboratuvarda genetik materyal yaratmanın hala bir yolu olmamasına rağmen, çok az bilim insanı mRNA’yı tıbbi bir ürün olarak görüyordu.

Bunun yerine, temel moleküler fonksiyonları incelemek için kullanmak istiyorlar. Araştırmacıların çoğu, mRNA’yı tavşan kanından, in vitro fare hücrelerinden veya başka bir hayvan kaynağından yeniden kullanır.

Bu, 1984’te Krieg ve Cambridge, Massachusetts’teki Harvard Üniversitesi’nde, gelişimsel biyolog Douglas Melton ve moleküler biyologlar Tom Maniatis ve Michael Green tarafından yönetilen bir ekibin diğer üyeleri, bir RNA sentez enzimi (bir virüsten türetilmiştir) ve diğer araçları kullandıklarında değişti.

Laboratuvarda fizyolojik olarak aktif mRNA oluşturmak, bugün hala kullanılan ana tekniklerden biridir. Krieg daha sonra laboratuarda üretilen mRNA’nın gerçek şeye benzer şekilde çalıştığını, kurbağa yumurtalarına enjekte ederek gösterdi.

Melton ve Krieg, öncelikle sentetik mRNA’yı gen aktivitesini ve işlevini analiz etmek için bir araştırma aracı olarak gördükleri konusunda hemfikirdir.

Melton, mRNA’nın protein üretimini hem aktive etmek hem de bastırmak için kullanılabileceğini öğrendikten sonra 1987’de Oligogen (daha sonra Gilead Sciences, Foster City, California’da yeniden adlandırıldı) adlı bir şirketin kurulmasına yardımcı oldu. Şirketin amacı, hastalıkları tedavi etmek için hedef genlerin ekspresyonunu bastırmak için sentetik RNA kullanımını araştırmaktı.

SEE ALSO  Antibiyotiklere genel bakış ve antibiyotikler hakkında bilgi

Laboratuvarında veya ortaklarında çalışan hiç kimse aşı olmayı düşünmüyordu.

Krieg’e göre, RNA inanılmaz derecede kararsız olduğu biliniyor. “RNA, onu çevreleyen her şey tarafından dikkatlice gizlenir.”

Bu, Harvard’ın teknik geliştirme ofisinin grubun RNA üretim teknolojisinin patentini almama kararını açıklamaya yardımcı olabilir.

Bunun yerine Harvard bilim adamları, Madison, Wisconsin’de bilim adamlarına, onların reaktiflerine RNA sentezi için araçlar satan bir laboratuvar tedarik firması olan Promega Corporation’ı gönderdiler.

Küçük bir kraliyet ailesi için bir kutu Veuve Clicquot Şampanya takas ettiler.

Patent davası

Yıllar sonra Malone, Harvard ekibi tarafından araştırması için mRNA oluşturmak için kullanılan yöntemi tekrarladı.

Malzemenin negatif yüklü mRNA omurgası ile etkileşime girme kapasitesi, pozitif yüklü olan yeni bir lipozom formunun eklenmesiyle iyileştirilir.

Bu lipozomlar, şu anda California Üniversitesi, Irvine’in Aşı Araştırma ve Geliştirme Merkezi’nin direktörü olarak görev yapan bir biyokimyacı olan Philip Felgner tarafından oluşturuldu.

Malone hiçbir zaman doktora derecesi almadı. Lipozomlar kullanarak mRNA’yı kurbağa yumurtalarına ve insan hücrelerine verme başarısına rağmen.

Bir gen terapisi araştırmacısı olan Salk’s Inder Verma ile bir sürtüşme geliştirdi ve 1989’da yakındaki San Diego, California şehrinde bir start-up olan Vical’de Felgner için çalışmak üzere lisansüstü okulu erken bıraktı.

Lipid-mRNA komplekslerinin, Wisconsin-Madison Üniversitesi’nden meslektaşları ile birlikte farelerde protein oluşumunu teşvik edebileceğini gösterdiler.

Sonra her şey kaotik hale geldi. Mart 1989’da Vical (Wisconsin Üniversitesi ile birlikte) ve Salk, patent başvuru sürecini başlattı.

Ancak Salk, patent talebinden hızla vazgeçti ve Verma 1990’da Vical’in danışma kuruluna katıldı.

Malone, ilgili fikri mülkiyeti Vical’e devretmek için Verma ve Vical arasında bir kıdem tazminatı anlaşmasının müzakere edildiğini iddia ediyor.

Malone’dan sayısız mucitten biri olarak bahsedilir, ancak artık Salk’ın yayınlayacağı herhangi bir patentten elde edeceği gibi ek lisanslardan kişisel olarak kazanç sağlamaz.

Ağustos 1989’da Malone, Felgner ile “bilimsel değerlendirme” ve “entelektüel çabalarım için takdir” konusunda farklılık iddiasında bulunarak Vical’dan ayrıldı.

SEE ALSO  Nobel Tıp Ödülü 2021: Sıcaklık ve dokunma reseptörlerinin keşfi

Akademide çalışmadan önce tıp fakültesini bitirdi ve bir yıl klinik eğitim aldı. Orada, mRNA aşıları üzerindeki çalışmalarına devam etmeye çalıştı, ancak finansman bulmayı zor buldu.

üretim zorluğu

1991 yılında, dünyanın en büyük aşı geliştiricilerinden biri olan Vical ve Merck, multi-milyon dolarlık bir araştırma ortaklığı ve lisans anlaşmasına girişti.

Merck araştırmacıları, bir grip aşısı geliştirmek için hayvanlarda mRNA tekniğini kullandılar, ancak daha sonra bu plandan vazgeçtiler.

Artık aşı araştırmalarıyla ilgili konularda işletmelere danışmanlık yapan eski Merck bilim adamı Jeffrey Ulmer, “üretimin masrafı ve uygulanabilirliği bizi duraklattı” dedi.

Fransa, Strasbourg’da küçük bir biyoteknoloji girişimi olan Transgène, bu görüşü paylaşan araştırmacıları istihdam ediyor.

Orada, 1993 yılında, Pierre Meulien liderliğindeki bir ekip, lipozomlardaki mRNA’nın farelerde tam olarak bir antiviral bağışıklık tepkisini tetikleyebileceğini gösteren ilk kişi olarak tarihe geçti.

MRNA aşısı, yaratılışları üzerinde bir patente sahip olan Transgène araştırmacıları tarafından hala geliştirilmektedir.

Şu anda merkezi Brüksel’de bulunan kar amacı gütmeyen bir kuruluş olan Yenilikçi İlaçlar Girişimi’nden sorumlu olan Meulien, platformu en üst düzeye çıkarmak için en az 100 milyon Euro’ya (119 milyon $) ihtiyaç duyacağına inanıyor. Böyle bir “zor, yüksek riskli” girişim için işvereninden çok fazla bir şey talep etmek üzere olmadığını da sözlerine ekledi.

Transgène’in ana şirketi, onu çalışır durumda tutmak için gereken ücretleri ödemeyi bırakmaya karar verdikten sonra, patent süresi doldu.

Bunun yerine, Meulien’in ekibi ve Merck’in ekibi, DNA aşıları ve diğer vektör tabanlı dağıtım yöntemlerine odaklanıyor.

DNA platformu sonunda, balık çiftliklerinde hastalıkların önlenmesine yardımcı olmak gibi veterinerlik kullanımları için bir dizi onaylanmış aşı üretti.

Dünyanın insan kullanımına yönelik ilk DNA aşısına, geçen ay Hindistanlı düzenleyiciler tarafından COVID-19 ile mücadeleye yardımcı olması için acil durum izni verildi.

Bununla birlikte, DNA aşıları, belirsiz nedenlerle insanlarda etkili olduğunu kanıtlamakta sorun yaşadı.

Ulmer, DNA teknolojisine odaklanan odaklanmış kurumsal çabanın aynı zamanda RNA aşılarını da desteklediğini iddia ediyor.

DNA’dan öğrendiğimiz derslerin birçoğunun, üretimle ilgili hususlardan ve düzenleyici deneyimlerden dizi tasarımına ve kimyasal bilgilere kadar hemen RNA’ya aktarılabileceğini ekledi. “RNA’nın başarısı için zemin hazırlar.”

Bir cevap yazın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir