Hayvanların yiyecekleri kullanılabilir enerjiye dönüştürmeleri için oksijene ihtiyaçları vardır. Oksijenin temel önemi nesiller boyunca bilinmesine rağmen, hücrelerin oksijen seviyelerindeki değişikliklere nasıl uyum sağladığı uzun zamandır bilinmemektedir.

Hücrelerin değişen oksijen mevcudiyetini algılama ve yanıt verme yeteneği William G. Kaelin Jr., Peter J. Ratcliffe ve Gregg L. Semenza tarafından keşfedildi.

Oksijen seviyelerine tepki olarak genlerin nasıl ifade edildiğini kontrol eden moleküler mekanizmayı keşfettiler.

Hayatın en önemli adaptasyon süreçlerinden birinin altında yatan mekanizma, bu yılki Nobel ödüllülerin hassas keşifleri sayesinde gün yüzüne çıktı.

Oksijenin hücresel metabolizma ve fizyolojik operasyon üzerindeki etkilerini anlamamızın temellerini attılar.

Ek olarak, bu keşifler kanser, anemi ve bir dizi başka rahatsızlık için umut verici yeni tedavilerin yolunu açmıştır.

oksijenin önemi

Dünya atmosferinin beşte biri oksijenden oluşur ve O2 kimyasal formülüne sahiptir. Hayvanların yaşamı, gıdaları kullanılabilir enerjiye dönüştürmek için hayvan hücrelerinin çoğunda bulunan mitokondri tarafından gerekli olan oksijene bağlıdır.

1931’de Fizyoloji veya Tıp alanında Nobel Ödülü sahibi Otto Warburg, bu dönüşümün enzimatik bir süreç olduğunu gösterdi.

Evrim sırasında dokulara ve hücrelere yeterli oksijen verilmesini sağlayacak mekanizmalar ortaya çıktı. Boynun her iki tarafındaki büyük kan damarlarına yakın olan vücudun karotis arterlerindeki özel hücreler, kandaki oksijen içeriğini tespit eder.

Vücudun karotid arterlerinin kandaki oksijeni algıladığı ve bu bilgiyi solunum hızımızı kontrol etmek için doğrudan beyne ilettiği keşfi Corneille Heymans’a 1938 Nobel Tıp Ödülü’nü kazandırdı.

hipoksi ile indüklenebilir bileşen

Vücudun düşük oksijen seviyelerine (hipoksi) karotis (ortak karotis) kontrollü hızlı adaptasyonuna ek olarak birkaç temel fizyolojik değişiklik vardır.

Hipoksiye karşı önemli bir fizyolojik reaksiyon, kırmızı kan hücrelerinin sentezinde bir artışa neden olan eritropoietin hormonundaki (EPO) bir artıştır.

SEE ALSO  Aşı biyolojisi, aşı yapısı ve uygulaması

20. yüzyılın başında eritrositlerin endokrin kontrolünün önemi anlaşılmıştı, ancak O2’nin bu süreci nasıl düzenlediği hala bir gizem.

Gregg Semenza, EPO geninin oksijen seviyelerindeki varyasyonlardan nasıl etkilendiğini araştırdı.

EPO genine yakın belirli DNA bölümlerinin, transgenik fareler kullanılarak hipoksiye yanıtı kontrol ettiği gösterilmiştir.

Her iki çalışma ekibi de oksijen algılama mekanizmasının sadece EPO’nun bulunduğu böbrek hücrelerinde değil, neredeyse tüm dokularda bulunduğunu keşfetti. Peter Ratcliffe ayrıca EPO geninin O2 bağımlılığını da araştırdı. genellikle oluşturulur.

Bunlar, bu mekanizmanın çok çeşitli hücre tiplerinde yaygın ve işlevsel olduğunu ima eden önemli keşiflerdir.

Semenza, bu reaksiyonu kontrol eden biyolojik unsurları belirlemeye çalıştı. Kültürlenmiş karaciğer hücrelerinde, oksijene bağımlı bir şekilde belirli bir DNA segmentine bağlanan bir protein kompleksi buldu.

Bu karmaşık maddeye hipoksi ile indüklenebilir faktör (kısaca HIF) adını verdi. Semenza, HIF kompleksini izole etmek için kapsamlı girişimlerde bulunulduktan sonra 1995 yılında HIF kodlayan genlerin keşfi de dahil olmak üzere bir dizi önemli sonucunu yayınlamayı başardı.

HIF’nin iki farklı transkripsiyon faktöründen veya şu anda HIF-1 ve ARNT olarak bilinen DNA bağlayıcı proteinlerden oluştuğu keşfedildi.

Artık bilmece çözülebildiğine göre, araştırmacılar daha fazla parçaya ihtiyaç olduğunu ve makinenin nasıl çalıştığını anlamaya başlayabilirler.

VHL: bir sürpriz unsuru

Oksijen seviyesi yüksek olduğunda hücreler çok fazla HIF-1’e sahip değildir. Bununla birlikte HIF-1, oksijen seviyeleri düşük olduğunda daha büyük miktarlarda üretilir ve EPO genine ve HIF-bağlayıcı DNA parçalarını içeren diğer genlere bağlanmasına ve bunları kontrol etmesine izin verir.

Hipoksinin HIF-1’i normalde hızlı bir şekilde bozunmasına rağmen bozulmadan koruduğu çok sayıda araştırma ekibi tarafından gösterilmiştir.

Proteazom, HIF-1’i fizyolojik oksijen seviyelerinde parçalayan biyolojik bir cihazdır. Aaron Ciechanover, Avram Hershko ve Irwin Rose, proteazomu keşfettikleri için 2004 Nobel Kimya Ödülü’ne layık görüldüler.

SEE ALSO  Antiretroviral ilaçların kısa bir tarihi

Bu tür durumlar, HIF-1 proteininin ubikuitin adı verilen küçük bir peptidi almasıyla sonuçlanır. Proteazomda parçalanacak bir protein ubiquitin ile işaretlenir.

Ubiquitin’in HIF-1’e oksijene bağımlı bir şekilde bağlanma mekanizmasını çevreleyen önemli bir gizem vardır.

Beklenmedik bir şekilde, çözüm geldi. Kanser araştırmacısı William Kaelin, Jr. von Hippel-Lindau hastalığı olarak bilinen kalıtsal hastalığı, Semenza ve Ratcliffe’in EPO genini (kısaca VHL hastalığı) keşfetmesiyle yaklaşık olarak aynı zamanda araştırmaktadır.

Kalıtsal VHL mutasyonu olan ailelerde, belirli kanserleri geliştirme şansı belirgin şekilde yüksektir. Kaelin, VHL geninin ürettiği proteinin kanser gelişimini durdurduğunu gösterdi.

Kaelin ayrıca, işlevsel bir VHL geni eksik olan kanser hücrelerinin büyük miktarlarda aşağı regüle edilmiş hipoksi genlerini ifade ettiğini göstermiştir; bununla birlikte, VHL geni kanser hücrelerine yerleştirildiğinde, normal seviyeler geri yüklendi.

Bu, VHL’nin hipoksi ile ilgili reaksiyonları düzenlemede rol oynadığının çok önemli bir göstergesidir.

Çok sayıda araştırma ekibinden alınan ek ipuçları, VHL ve ubiquitin’in, proteazomda parçalanma için belirli proteinleri hedefleyen bir protein etiketleme kompleksine dahil olma olasılığına işaret ediyor.

Bundan sonra, Ratcliffe ve araştırma ekibi, VHL’nin HIF-1 ile fiziksel olarak etkileşime girebileceğini ve normal oksijen koşullarında bozulması için gerekli olduğunu kanıtlayarak önemli bir bulguya ulaştı. Burada VHL ve HIF-1 birleştirilmiştir.

Oksijen dengeye yardımcı olur

Bulmacanın birçok parçası şu anda yerinde olmasına rağmen, O seviyelerinin VHL ve HIF-1’in nasıl etkileşime girdiğini nasıl kontrol ettiği hala belirsizdir.

Hem Kaelin hem de Ratcliffe, oksijen algılamanın (O2 – algılama) anahtarının bu protein alanında bir yerde olduğuna inanıyor. Arama, VHL’ye bağlı bozunma için önemli olduğu bilinen HIF-1 proteininin belirli bir alanına odaklanmıştır.

2001’de aynı anda yayınlanan iki çalışmada, oksijen konsantrasyonları normalin altına düştüğünde HIF-1’e iki farklı yerde hidroksil gruplarının eklendiğini gösterdiler.

SEE ALSO  Aşıların kafa karıştırıcı tarihi mRNA

Bu süreçte yukarı regüle edilen bir protein olan prolil hidroksilasyon, VHL’nin HIF-1’e bağlanmasını ve tespit etmesini sağlar, bu da normal oksijen seviyelerinin enzimlerin HIF-1’i hızlı bir şekilde parçalama yeteneğini (prolil hidroksilaz olarak adlandırılır) neden düzenlediğini açıklamaya yardımcı olur.

Ratcliffe ve diğerleri tarafından yapılan ek araştırmalar sonucunda suçluların prolil hidroksilazlar olduğu bulundu.

Oksijene bağımlı hidroksilasyonun HIF-1’in genleri aktive etme yeteneğini nasıl kontrol ettiğini de gösterir.

Oksijen algılamanın mekanizması, mevcut Nobel ödüllüler tarafından açıklanmış ve gösterilmiştir.

Oksijen fizyolojik ve patolojik şekli

Nobel ödüllü bu kişilerin çığır açan çalışmalarının bir sonucu olarak, çeşitli oksijen seviyelerinin temel fizyolojik süreçleri nasıl etkilediğini şimdi daha iyi anlıyoruz.

Oksijen sensörleri, yoğun egzersiz sırasında kaslarımızda bulunanlar gibi, hücrelerin metabolizmalarını düşük oksijen seviyelerine ayarlamalarını sağlar.

Yeni kan arterlerinin gelişimi ve kırmızı kan hücrelerinin sentezi, oksijen sensörü kontrollü adaptif süreçlerin iki örneğidir.

O2 tespit cihazı ayrıca bağışıklık sistemimiz de dahil olmak üzere çeşitli başka fizyolojik süreçleri de düzenler.

Fetal gelişim sırasında bile, oksijen sensörlerinin sağlıklı kan damarı oluşumunu ve plasenta gelişimini düzenlemek için çok önemli olduğu gösterilmiştir.

Birçok hastalık oksijen sensörlerine odaklanır.

Örneğin, kronik böbrek yetmezliği olan hastalar, azalmış EPO ekspresyonunun bir sonucu olarak sıklıkla şiddetli anemi yaşarlar. Kırmızı kan hücresi gelişimi, böbrek hücreleri tarafından üretilen EPO tarafından düzenlenir.

Oksijen düzenleyici ayrıca kanserde önemli bir işlev görür. Oksijen düzenleyici, kan damarlarının büyümesini teşvik etmek ve kanser hücrelerini verimli bir şekilde yaymak için metabolizmayı değiştirmek için tümörlerde kullanılır.

Sensörleri etkinleştirerek veya bloke ederek çeşitli hastalık durumlarına müdahale edebilen ilaçların keşfi, üniversite laboratuvarlarında ve ilaç işletmelerinde devam eden araştırmaların mevcut odak noktasıdır. oksijendeki değişiklikler.

 

Bir cevap yazın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir